柏林病人2:不一样的故事
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柏林病人2:不一样的故事

2026-08-20 16:18:46 产品中心
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  联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS)和世界卫生组织(WHO)的多个方面数据显示,截至2025年,全球约有3990万人感染艾滋病病毒(HIV),每年因HIV相关疾病死亡的人数达63万,而且艾滋病仍然是不治之症。

  不过,一个新的艾滋病病人被治愈的故事给人带来新的希望,这就是“柏林病人2”。2025年12月1日,《自然》杂志报道了这位患者被功能性治愈的过程。艾滋病的功能性治愈是停止治疗(包括药物和基因疗法)之后,患者体内的HIV处于检测下限,而且CD4+T淋巴细胞数量和机体的免疫功能维持正常水平。

  目前全球仅有7例HIV治愈病例,都是通过移植含有CCR5Δ32突变的造血干细胞治愈的。这7位病人分别称为:“柏林病人”“伦敦病人”“杜塞尔多夫病人”“纽约病人”“希望之城病人”“日内瓦病人”和“柏林病人2”。

  比较而言,迄今根治艾滋病的最好方式是基因疗法。基因疗法有多种,其中曾一度认为最有希望的是基因移植疗法,即把趋化因子受体5德尔塔32突变基因(CCR5Δ32)移植到患者体内。原理在于,大多数HIV是通过与CCR5受体结合来感染宿主细胞。但是,有少数人携带CCR5Δ32的突变体(CCR5变异基因),是在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失,从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上,使得HIV-1的包膜蛋白gp120不能与CCR5△32有效结合,从而阻止病毒进入人的免疫T细胞。

  这7位功能性治愈的病人都是通过移植含有CCR5Δ32突变的造血干细胞治愈的。但是,“柏林病人2”的治愈是移植了CCR5Δ32基因杂合突变(还有一条基因能表达健康CCR5)供体干细胞,其他6名病人是移植了CCR5Δ32基因纯合突变供体干细胞。

  “柏林病人2”是一位60岁男性。2009年12月,他被确诊感染HIV-1B亚型病毒,这是全球流行最为广泛的HIV亚型之一。HIV入侵人体主要是感染CD4+T,并在其中复制,最后导致细胞死亡,然后释放出更多病毒来感染其他CD4+T细胞。随着HIV不断破坏CD4+T细胞,人的免疫系统慢慢的变虚弱,容易受到各种机会性感染和某些癌症的侵袭,难以医治。

  “柏林病人2”在确诊感染HIV之时,体内CD4+T细胞计数还处于正常,为602个/微升(正常成年人CD4+T细胞计数通常在500-1600个/微升),血浆病毒载量为7600拷贝/毫升。之后的5年他没有接受抗病毒药物医治,但其免疫系统相对稳定。

  祸不单行。2015年4月,“柏林病人2”被诊断患有急性髓系白血病(AML)。要治愈这种疾病,必须接受异基因造血干细胞移植(allo-SCT)。为了尽最大可能避免两种疾病对身体造成增强损害效应,他开始每日服用抗逆转录病毒(ART)药物,以阻止病毒的复制和传播,通常是联合用药(三联疗法,也称鸡尾酒疗法)。

  另一方面,医疗团队也在为其寻找移植供体,以治疗白血病。但是,在寻找供体过程中,医疗团队一直未能找到一位人类白细胞表面抗原(HLA)与其完全吻合的,而且是CCR5Δ32/Δ32纯合突变的供体。当然,“柏林病人2”有另一种选择,采用CCR5Δ32基因杂合突变干细胞移植。基于现有的研究和认知,似乎只有移植CCR5Δ32基因纯合突变干细胞才能功能性治愈艾滋病,但是既往研究提示杂合基因型也可能具有控制HIV的潜在优势。

  经过与“柏林病人2”协商,医疗团队最终选择了一位CCR5Δ32基因杂合突变的非血缘女性供体。在移植这位女性供体干细胞后的第28天,“柏林病人2”的外周血检查显示已经实现了完全的供体嵌合,表明供体的干细胞已完全取代患者体内的造血系统。

  不过,“柏林病人2”还是在采用ART治疗,但只是在移植后继续服用了三年。2018年9月,“柏林病人2”自己决定,停止ART治疗。这种情况称为分析性治疗中断(ATI),也就是检验干细胞移植的真正效果,因此被视为功能性治愈艾滋病的试金石。

  数据不会骗人。从2018年9月中断治疗至今,在超过6年的时间里,患者的血浆HIV-1的RNA一直未能检测到。而且治疗团队使用了极其灵敏的检验测试手段,包括检测限低至14拷贝/毫升的试剂盒,甚至采用有极高敏感性的罗氏Cobas? HIV-1分析,都未发现HIV的存在。

  为了排除“柏林病人2”还在悄悄使用ART药物,治疗团队利用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)对患者血浆进行严格的药物筛查。结果显示,在ART治疗中断期间,“柏林病人2”体内没有一点抗逆转录病毒药物的残留,表明其体内检测不出HIV并非因为服用ART药物而让HIV处于休眠状态。

  然而,HIV的特性之一是,可以隐藏于肠道中休眠,因而在血浆中检测不到病毒,因此,还需要检测“柏林病人2”的肠道中是不是真的存在病毒潜伏库。在患者移植干细胞前,明确检测到有病毒潜伏库。多重液滴数字PCR(Triplex IPDA)技术检验测试发现,移植前患者显示有15.97拷贝/百万细胞,被归类为基因组完整的HIV。

  然而,在移植后,治疗团队采用各种手段对“柏林病人2”体内的HIV展开地毯式搜索,在患者的外周血单核细胞、CD4+T细胞及肠道黏膜样本中,都未检测到HIV。治疗团队还对“柏林病人2”进行了更苛刻的病毒生长试验(QVOA),这是检测病毒复制的“金标准”。

  在“柏林病人2”的ART药物医治中断6.5年后,治疗团队对其超过1.3亿个CD4+T细胞进行了分析,没检验测试到任何具有复制能力的病毒。微量残留检测虽然发现了个别极其微弱的信号(最大频率仅为每百万细胞0.07拷贝),通常被认为是无感染性的缺陷病毒残留片段。

  至此,可以确认“柏林病人2”是功能性治愈了艾滋病。但真实原因目前尚难确认。

  理论上看,只有移植了CCR5Δ32基因纯合突变干细胞才会阻止HIV感染CD4+T细胞,因为HIV找不到CCR5受体作为入口。但是,移植了基因杂合突变干细胞的患者还存在一个CCR5受体,可供HIV识别并入侵CD4+T细胞。而且检测表明,移植后,“柏林病人2”体内的CD4+T细胞表面确实表达了CCR5受体,这也为HIV敞开了一扇门。但事实是,患者并没有新的CD4+T细胞受到感染,这突破了必须完全阻断CCR5才能治愈艾滋病的认知。

  治疗团队推论,可能是免疫增强使得“柏林病人2”不再受到HIV感染,主要是自然杀伤(NK)细胞的作用。也即供体来源的功能强大的NK细胞与患者体内残留的抗体协同作用,对残留的HIV感染的CD4+T细胞进行了一场高效的全面清场。

  这也意味着,未来的艾滋病治疗方式可有多种选择。无论移植CCR5Δ32基因纯合还是基因杂合突变干细胞,CCR5的完全缺失并非功能性治愈艾滋病的必要条件,重要条件是,移植异基因干细胞可以产生移植物抗白血病反应(GVL),既能清除残存肿瘤细胞和其他病原体,也能清除感染了HIV的CD4+T细胞。

  另外,移植干细胞后,重建的免疫系统构建了不利于HIV死灰复燃的微环境,如NK细胞功能增强。当然,尽管杂合子细胞仍表达CCR5,但其密度和频率的降低,也限制了HIV对CD4+T细胞的感染。

  因此,未来功能性治愈艾滋病的首选可能还是移植CCR5Δ32基因纯合突变供体干细胞,其次是基因杂合突变干细胞,再次是可以移植健康者的干细胞,以更强大和更健全的免疫体系,替换受到HIV感染而残缺不全和虚弱不堪的免疫体系,达到功能性治愈艾滋病的目标。当然,这需要更加多的动物试验和人的临床试验来验证。

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