在蛋白质生物合成过程中，脯氨酸（Proline）以其独特的主链结构而非侧链结构，在氨基酸库中扮演着特殊的角色。非常幸运的是，脯氨酸从未停止给研究人员带来惊喜 大约20年前，人们发现脯氨酸催化醛醇缩合，揭示了第一种高效有机催化剂的例子。在2021年，这一发现获得了诺贝尔化学奖。在 2000年代，脯氨酸的研究对发现 N→π*相互作用在蛋白质折叠中的控制作用。2013年，威尔逊和罗德尼的团队各自独立发现核糖体蛋白生物合成的停顿时翻译过程中连续存在几个脯氨酸残基序列。

  蛋白质中存在的氨基酸中，脯氨酸占有一个真正独特的结构。乍一看它的结构，似乎相对不引人注目：没有官能团，没有电荷过渡，或者芳香结构来区分其他的脯氨酸残基。然而，从蛋白质更深层次的架构来看：一个典型的多肽主链，由α-氨基酸残基组成 l -手性，一个氢键给体，一个氢键受体。在20个氨基酸的规范库中编码成蛋白质的两个残基很突出:脯氨酸和甘氨酸(图1)。

  脯氨酸的结构提供了七个不同的取代位点来取代七个不相等的氢原子中的一个，从而为创建类似物提供了巨大的多样性。有效地，从这些结构中获得的大量信息在化学合成、肽工程和蛋白质生物物理学等领域产生了一个完整的子领域。同时为药物活性分子的分子砌块的设计与构建提供了很好的思路。

  脯氨酸本身不是一种非必需氨基酸，由谷氨酸或鸟氨酸(Scheme 1)这两种氨基酸在由α-酮戊二酸代谢产生，

  从而使它们回到柠檬酸循环中。脯氨酸代谢在细胞稳态停滞中起着多种多样的作用，一些蛋白质沿着脯氨酸合成代谢途径慢慢的变成了药物开发的目标候选化合物及其设计理念的参考。

  从天然产物分子中找到的脯氨酸类似物分子砌块有如下几类，目前被大范围的应用于药物分子的设计与合成中。

  4-羟基脯氨酸是一种常见的氨基酸，在动物蛋白中，它主要存在于胶原蛋白(和胶原样结构域)、弹性蛋白和少数其他蛋白质中。脯氨酸残基在甘氨酸前的C4羟基化位置是由脯氨酸-4-羟化酶在氧，抗坏血酸，α-酮戊二酸和亚铁。稳定效应背后的机制羟基脯氨酸很长一段时间都不清楚，最终通过广泛的研究解决了这样的一个问题不同脯氨酸类似物在模型肽中的掺入。

  3-羟基脯氨酸也有两个手性碳原子和四个同分异构体(图5)，1961年，在牛肌腱胶原中发现了(3S)-羟基脯氨酸。(3S)-羟脯氨酸在自然界中很少存在与(4R)-异构体相比，它有时在哺乳动物胶原蛋白位于甘氨酸之后的位置，尤其是I型和IV型胶原蛋白。科学家已经证明某些微生物可以外聚(3S)-羟脯氨酸变成(2R,3S)-羟脯氨酸和(2R,3R)-羟脯氨酸，也可以外聚成(3R)-羟脯氨酸(3S)-和(3R)-羟脯氨酸都可以转化为L脯氨酸和进一步的代谢物。

  (3S)-和(3R)-羟脯氨酸都是组分几个环肽抗生素的基团名称链霉菌产生的端霉素(图5)。端霉素对革兰氏阳性菌特别有效细菌，虽然它们的作用方式还没有完全阐明后，它们在战斗中起着及其重要的作用微生物感染，因为它们缺乏交叉抗性使用几种临床上重要的抗生素。

  4-酮脯氨酸是一种罕见的脯氨酸类似物，主要以结合形式存在于放线菌素是双环色肽内酯由链霉菌sp.产生(图6)有证据说明，4-酮脯氨酸不是作为游离中间体存在于放线菌素的生物合成，但脯氨酸前体是通过两步反应转化为酮脯氨酸中间羟基的形成这两个脯氨酸C4位的反应步骤是连续的由途径特异性细胞色素P450 saAcmM催化单氧酶。4-酮脯氨酸在不同的生物样本，包括人体提取物胚胎肾293T细胞和2型血样本糖尿病患者用二甲双胍、磺脲或a两种药物的联合，1959年，Mitoma和同事提出4-酮脯氨酸可在体内酶促还原为(4S)-羟脯氨酸。

  很多脯氨酸类似物可通过有机合成的方法得到合成，本文不打算涵盖所有现有的合成方法。相反，我们想选择通常用来制造的关键中间体脯氨酸类似物，并解释其一般适用性为朝向脯氨酸类似物的前体。结构是如图13所示。这些都是相对便宜的物质即可以很容易地操纵化学方法产生结构。‍‍

  未取代脯氨酸可能是最简单的合成类似物方法。然而从化学的角度来看，它没有被充分激活，以启用选择性化学反应。

  最活泼的位置是碳氢键位置C2，它可以被质子抽离大多数强碱的作用，如LDA或KHMDS (Scheme6)。所得到的烯醇化酯可经过烷基化反应生成2- alkylproline derivatives.这种方法的缺点是手性完全丧失。

  Seebach 发展了一种优雅的自复制手性的方法，在烷基化后保持立体化学(方案6B)。根据这样的解决方法中，游离氨酸与戊醛反应生成新引入手性中心的双环中间体。由中间物质形成的烯酸酯经历只从一侧优先烷基化，然后，游离氨基酸是在比较苛刻的条件下释放的得到2-修饰脯氨酸的条件。可能的范围修饰的范围很广，从2-氘化到各种2-烷基，2-羟基烷基和2-酰基-脯氨酸。该方法未能与氮杂丁-2-羧酸反应，得到非手性恶唑烷酮，并与硫代硫代脯氨酸反应噻唑烷被甲基烷基化时的开环iodide.

  未取代脯氨酸的另一个重要反应是在C5位置做了电化学氧烷基化由Shono开发(方案6C)。反应生成了几乎等摩尔的5-烷基化衍生物非对映体的数量。例如，在后来的工作中，Matsumura等人将得到的半动物转化为并以55:45的比例分离非对映体。

  C5的电化学方法对脯氨酸衍生物的衍生化工艺进行了优化bulgecin C(方案6D)的全合成。

  焦谷氨酸是另一种常见的合成前体用于合成各种脯氨酸类似物。其突出的化学特性作为手性合成子。

  发现DIBAL-H或超氢化物导致了半胺的形成在各种条件下保持稳定(Scheme 7A)。随后，羟基进行了氧化与各种醇交换成烷氧基衍生物。

  5-烷氧基化合物是一种有用的合成物，它可以受偶联与金属有机物质的产大量的5-烷基或5-芳基脯氨酸的非对映选择性。这种方法是通过种种手段来控制的，如使用例如，Hruby和Bloodworth利用这一途径生产双环二肽具有严格定义的反式酰胺键的类似物(Scheme 7B)

  Onomura小组利用不同的N保护基团的类型，酰胺或氨基甲酸酯，反式或在膦化反应中实现了顺式非对映选择性(Scheme7C)

  如果内环酰胺的还原得到产物随后脱水，得到一种内环烯胺(Scheme7D)。

  该氨基酸是唯一的稳定的N功能化形式，如氨基甲酸乙酯或enamide。它是一些有价值的中间构建块反应，如环丙烷化(Scheme7D)和Heck芳基化。

  焦谷氨酸的另一个显著特征是内环C4位置优先烷基化酰化。例如，与碘化甲酯烷基化产生非对映异构体4-甲基和4,4-二甲基的混合物在C2原子上没有观察到烷基化(Scheme 8A) ‍

  Acher等人使用Bredereck s这种烷基化试剂，因为双键取代基的体积，所得产物进行了非对映选择氢化反应生成顺式4-甲基衍生物(Scheme8B)。 最近，作者扩展了这种方法，减少了内环酰胺转化成(4S)-甲基脯氨酸，得到了这个具备优秀能力对映体和非对映体的氨基酸。

  一些羰基反应也优先发生在内环酰胺基团。例如Brigaud小组将Ruppert-Prakash试剂连接到受保护的焦谷氨酸（Scheme8C)。随后的脱水和还原得到一个或两个5-取代的非对映异构体，取决于还原条件的三氟甲基脯氨酸。

  ‍格氏试剂也攻击内环酰胺羰基焦谷氨酸，导致5-取代脯氨酸结构经过还原步骤后得到相应分子砌块(Scheme8D)。

  羟脯氨酸的C4原子上为羟基取代基提供了重要的途径，C3和C4位置的修改在未被取代的脯氨酸。此外，羟脯氨酸及其衍生物是最便宜的脯氨酸类似物之一，因此，它们是合成前体的常用选择。羟脯氨酸最简单的衍生化反应是o -烷基化。例如，o -甲基化最典型的是由氨基甲酸酯羟脯氨酸的过甲基化副产物酯基(Scheme9A)的皂化在另一个例子中，o -丙基化是由N-Boc羟脯氨酸与丙炔溴的烷基化反应下应用大量过量的强碱(Scheme9B)。

  另一种常见的路线-羟基脯氨酸出发，经过亲核取代得到的对应衍生物。来源于天然的(4R)-羟基脯氨酸，通常会导致反转C4原子的构型，得到相反的结果非对映体。(4R)-羟脯氨酸的构型必须被逆转两次，通常是通过形成分子内的内酯。两种合成路线S)-内酯，允许两种非对映异构体产物的合成，如方案10中4-叠氮-(方案)的合成10A,B)，4-氟-(方案10C,D)，和4-硫醇(方案10E,F).未完待续，敬请关注。。。。。往期回顾