近日，华中师范大学肖文精与高轲团队首次报道了一种光诱导钴催化动态动力学还原共轭加成反应，合成了一系列具有轴手性的杂二芳基衍生物（45个实例，收率高达91%，ee高达97%）。同时，该反应具有反应条件温和、官能团耐受性良好、对映选择性出色等特点。有必要注意一下的是，该条件可避免大量金属废物的生成以及贵金属催化剂的使用。动力学研究之后发现，烯烃向手性芳基钴配合物的迁移插入可能是决速步骤。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c13538

　　过渡金属催化的不对称交叉偶联反应是一种强大而独特的合成策略，可用于对映体富集化合物的构建。其中，α,β-不饱和化合物的不对称共轭加成反应已大范围的使用在药物、化学品和天然产物的合成（Figure 1a）。高立体和对映选择性的铜介导和催化有机金属试剂与共轭烯烃的不对称1,4-加成反应的开创性研究工作，有效地促进了这一领域的发展。然而，使用高活性的有机金属试剂（ArMgX或ArLi）需要苛刻的反应条件，并且官能团相容性差。随后，在涉及Rh-、Pd-和Cu-催化的不对称共轭加成反应中使用了空气稳定的软亲核试剂（芳基硼和芳基硅）。特别是Rh-催化的Hayashi-Miyaura反应，实现了各种共轭烯烃的不对称加成，已大范围的使用在天然产物的合成。然而，有机金属试剂的使用通常涉及多个合成步骤，并生成化学计量的金属废物。因此，过渡金属催化的还原共轭加成反应已受到化学家们的广泛关注。然而，由于缺乏有效的催化策略，不对称版本仍处于发展的萌芽阶段，只有少数研究专注于使用特殊设计的底物进行Pd-或Ni-催化的分子内反应。2022年，周建荣课题组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20249.）报道了一种镍催化芳基卤化物与烯酮的分子间对映选择性还原共轭加成反应。其中，反应的关键之处在于手性芳基Ni(I)中间体与烯酮的1,4-环加成。然而，上述策略可实现手性中心的构建，但对于轴手性的构建仍有待进一步的探索。近日，华中师范大学肖文精与高轲团队首次报道了一种光诱导钴催化动态动力学还原共轭加成反应，涉及外消旋杂芳基化合物的动态动力学不对称转化（DYKATs），合成了一系列具有轴手性的杂二芳基衍生物（Figure 1b）。

　　基于前期的研究成果，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 1c）。首先，在蓝色光照射下，光激发的4CzIPN*接受来自Hantzsch酯（HE）的电子，生成还原的4CzIPN•−光催化剂，该光催化剂可将Co(II)/L配合物还原为低价的Co(I)/L配合物，并通过单电子转移再生4CzIPN。随后，外消旋杂二芳基三氟甲磺酸酯1与Co(I)/L配合物进行氧化成加，生成芳基Co(III)/L中间体I，其可被4CzIPN•−进一步还原为芳基钴(II)/L配合物。由于与氮的配位降低了轴手性钴环中间体的旋转能障，可使(S)-int转化为主导的(R)-int。然后，共轭烯烃2迁移插入至(R)-int中，通过进一步的质子化，可生成轴手性产物(R)-3，释放出Co(II)/L催化剂。同时，在该反应过程中还存在一些可能的竞争性反应，如芳基钴(III)中间体I的质子化可生成还原性质子化产物4以及烯烃的氢化。因此，催化体系的选择特别的重要，尤其是当使用手性配体时。下载化学加APP到你手机，更便利，更多收获。

　　首先，作者以1a与丙烯酸苄酯2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以4CzIPN（2 mol %）作为光催化剂，CoI2（10 mol %）作为金属催化剂，L5（12 mol %）作为配体，i-Pr2NEt（2.0 equiv）作为碱，HE（2.0 equiv）作为还原剂，蓝色LEDs作为光源，在THF溶剂中35 oC反应24 h，可以80%的分离收率得到产物3aa，ee为96%。

　　在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，当丙烯酸苄酯中含有一系列不同电性取代的芳基时，均可顺顺利利地进行反应，获得相应的产物3ab-3ai，收率为77-91%，ee为92-96%。丙烯酸丁酯，也是合适的底物，可以82%的收率和95%ee得到产物3al。含有杂芳基取代的底物，如噻吩和吡啶，也与该体系相容，获得相应的产物3aj和3aw，收率为45-75%，ee为90-95%。含有烷基酯和酚酯的烯烃，也能够顺顺利利地进行反应，获得相应的产物3ak-3as，收率为54-88%，ee为93-95%。含有炔基和乙烯基取代的丙烯酸酯，可获得含有不饱和键的产物3an和3ao，收率为82-88%，ee为93-95%。有必要注意一下的是，该策略还可用于天然产物的后期修饰，获得相应的产物3aq和3ar，收率均为69%，dr 19:1。同时，其它的共轭烯烃，如乙烯基酰胺、丙烯腈、4-乙烯基吡啶、乙烯基酮、膦酸乙烯酯和乙烯基磺酸酯衍生物，均可顺顺利利地进行反应，获得相应的产物3at-3aaa，收率为45-85%，ee为81-94%。然而，由于空间位阻的原因，导致多取代烯烃没有参与这种转化。

　　其次，当底物1中的芳基上含有一系列不同电性的取代基时，均可顺顺利利地进行反应，获得相应的产物3bc-3mc，收率为66-90%，ee为93-97%。同时，吡啶和吡嗪也可作为共轭加成的良好导向基团，获得相应的产物3nc-3rc，收率为66-84%，ee为94-95%。2-(异喹啉-1-基)-3,5-二甲基苯基三氟甲磺酸酯，可以90%的收率和95%ee得到产物3sc。

　　紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 2a-2b）。首先，3al在mCPBA条件下进行氧化反应，可以80%的收率和95%ee得到N-氧化物4（Figure 2a）。同时，N-氧化物4可作为芳香醛与烯丙基三氯硅烷进行不对称烯丙基化的亲核催化剂，获得相应的化合物7a-7b，收率为69-85%，ee为92-94%（Figure 2b）。

　　其次，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 2c-2d）。氘代捕获实验表明，质子源是水或HE。同时，与烷基钴中间体II的形成一致，随后进行质子化以生成产物，而不是氢原子转移过程（Figure 2c）。二级同位素效应研究表明，烯烃向芳基钴配合物的插入过程可能是决速步骤（Figure 2d）。

　　为了更深入地了解可能的机理，作者在热反应条件下进行了一些对照实验。对照实验表明，烯烃迁移和插入至手性芳基钴(III)配合物I中可能不是主要途径，但也不能完全排除这种可能性。

　　基于上述的研究，作者提出了一种可能的立体诱导模型（Figure 3）。首先，作者提出了一种可能的钴配合物IM1，其中氧原子和两个膦原子与钴配位。因此，由IM1和底物1a和2a，生成了一中具有R-构型的钴中间体IM2。随后，通过迁移插入和质子化后，可获得最终产物3aa。同时，通过3aq的X-射线晶体数据分析，进一步确认了其立体化学结构。

　　华中师范大学肖文精与高轲团队首次报道了一种光诱导钴催化动态动力学还原共轭加成反应，合成了一系列具有轴手性的杂二芳基衍生物。同时，该策略具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团耐受性好、对映选择性出色等特点。此外，手性产物3am很容易被氧化为QUINOX，这是不对称烯丙基化反应的有效亲核催化剂。机理研究表明，烯烃向手性芳基钴配合物的迁移插入可能是决速步骤。这项工作有效地扩展了光氧化还原/钴催化体系的使用。

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